王晨 石慧玲 | 撰文

王晨 | 编辑

2024年2月13日，FDA批准了Onivyde（MM-398）（伊立替康脂质体注射液）为基础的四药联合方案，用于转移性胰腺癌的一线治疗。

这是一项标准意义上的“临床进展新闻”。但这项批准，却在资本市场上触发了一场迟到多年的“终局回声”。

这一天，法国药企益普生（Ipsen）按协议向 Merrimack Pharmaceuticals 支付了 2.25亿美元的里程碑付款。而这，也成为了 Merrimack 这家公司此生最后一笔收入。

紧接着，更戏剧性的一幕发生了。

Merrimack 在公告中宣布：由于公司此后已不再拥有任何可触发新增里程碑付款的资产，董事会决定——解散公司，并将这笔2.25亿美元全部以“现金股息”的形式分配给股东。

一家其实已经“死亡”多年的生物科技公司，在最后一刻，突然向市场抛出了最后一次“遗产分配“。

时间倒回到2019年的波士顿，空气中弥漫着一股清冷的寒意。对于一家生物科技上市公司Merrimack Pharmaceuticals的员工来说，这股寒意尤为刺骨。

这家曾风光无限的明星生物科技公司，此刻已成了一具空壳。经过数轮的裁员，公司解雇了所有的全职员工，连董事会也已分崩离析。昔日熙熙攘攘的实验室空空荡荡，只有几个负责清算的人员在维持着上市公司的代码。

然而，诡异的是，这家僵尸公司的账户里，却依然时不时有钱打进来。

这些钱来自一家法国药企 Ipsen。2017年，Ipsen 以最高10亿美元（包含里程碑付款）的价格，买下了 Merrimack 旗下的一款药物——Onivyde（MM-398）。每当这款药物在市场上卖出一盒，或者获得一个新的适应症批准，就会有一笔里程碑付款汇入 Merrimack 的空壳，然后作为分红发给那些早已失望透顶的股东。

讽刺的是，这款如今养活了整个公司的救命药，在几年前，曾是 Merrimack 内部最不受待见的项目。管理层甚至不愿多看它一眼，在项目编号时他们用了一种“羞辱式”的方式：所有靶向脂质体药物的代号以3开头，MM-398的含义是“100减2等于98”。意思是：这是我们最后才考虑做的东西。

在这个被“AI制药”、“网络生物学”、“计算机模拟”等性感概念包裹的资本迷局中，MM-398 ，最后独自扛起了所有。

而当时在Merrimack 内部MM-398的“升级款”药物“MM-310”，这款被当时的项目科学家更看好、更有希望的药物，却因为莫名其妙的“非科学”的原因被管理层终止。现在专利已失效，除了为这个项目付出近十年时间的科学家外，没有人再记得。

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旧金山的科学家与波士顿的PPT精英

时间的指针拨回2000年初。在旧金山湾区，一家名为 Hermes Biosciences 的小公司正在艰难求生。

Hermes 的故事本身就带着宿命色彩。这家公司由一位希腊裔学术泰斗创立，Demetrios P. Papahadjopoulos，他既是该领域的开山人物，又亲手做出了成功上市的脂质体药物 Doxil，本人就是最强的融资招牌。然而公司成立不到一年，这位创始人便意外去世，留下的团队几乎全部是他的博士后，既缺乏产业声望，也缺乏资本号召力。Hermes 只融到第一笔启动资金，此后多年在各类科研小额资助与商业项目之间艰难求生，勉强完成了一个小规模的 I 期临床，虽已看到产品潜力，却无力继续推进。

“我们那时候是真的穷。”一位前 Hermes 核心科学家回忆道。这群科学家继承了导师的衣钵，信奉传统的科学实证主义。

正是在这个节点，台湾的 PharmaEngine（智擎）介入——这是一家专门寻找“做好一期、没钱做二期”的项目接手推进的公司，它先后两次通过 License 方式拿走 Hermes 的亚洲、欧洲等地区权益，只保留美国市场由 Hermes 自持。依靠这些换来的资金，Hermes 才得以存活，并继续推进新的创新项目，其中就包括后来被 Merrimack 看中的“HER2 抗体靶向阿霉素脂质体”——也正是这条后来不断被并购、被转手、最终走到临床终点的命运主线。

与此同时，在3000英里外的波士顿，另一家公司 Merrimack 正在上演完全不同的剧本。

Merrimack 是含着金汤匙出生的。它的创始团队背景显赫，汇聚了哈佛和麻省理工学院（MIT）的精英。与 Hermes 那种传统药物分子筛选土法炼钢的气质不同，这群计算机出身的Merrimack 向华尔街讲述了一个极具未来感的故事——“网络生物学”（Network Biology）。

在20年前，这个概念的性感程度不亚于今天的AI制药——而放到现在，完全可以被称作AI制药。Merrimack 的管理层宣称：“人体是一个复杂的网络，传统的试错法太慢了。我们可以通过计算机模拟细胞信号通路，可以在源头“设计”出最优抗体，从而绕开传统药物研发中大量依赖试错的路径，大幅压缩研发时间、提高成功率、降低研发成本。”

正是在这套叙事之下，跨国药企赛诺菲选择了“相信这个故事”。他们以被称作“MM121” 的Anti-HER3抗体项目为基础，与 Merrimack 签下了一份数亿美元量级的授权合作协议，其中仅 upfront 就达到了约 7000 万美元，总交易对价高达 5 亿美元。交易落地后，Merrimack 手中第一次拥有了真正意义上的“巨额弹药”。

手握巨资的 Merrimack 开始寻找猎物。Merrimack的一位高管曾在 UCSF 做博士后，和 Hermes 团队长期有紧密的学术互动，深知 Hermes 手中那条“HER2 抗体靶向脂质体”管线的真实潜力，他们看中了 Hermes 正在研发的一款 HER2 靶向脂质体药物（后来的 MM-302）。在波士顿精英眼中，Hermes 就像一个抱着金砖却不知如何变现的乡下亲戚。

Merrimack 挥舞着支票簿，买下了 Hermes。那群旧金山的科学家搬到了波士顿。

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当Modeler走进实验室

搬到波士顿后，前 Hermes 的科学家们遭遇了一种文化冲击。

作为一家以计算模拟为核心竞争力的公司，Merrimack 发明了一套“奇异”的管理制度。在公司内部，生物学家和化学家属于“二等公民”，真正掌握话语权的是一群来自计算机背景的建模师（Modeler）。

“公司规定，每一个研发项目组，不管你是做药理的还是做毒理的，必须配备一名 Modeler 做 Leader。

这种制度导致了一种荒诞的局面：

在一家做药的企业里，一群做了一辈子实验的生物学博士，必须听命于一个连移液枪都没摸过的计算机专家。当实验数据与计算机模型出现矛盾时，“leader”的本能反应不是质疑模型，而是质疑实验：“是不是你们的操作有问题？为什么数据不符合模型的预测？”

“我告诉他们，生物学太复杂了，现有的参数根本不足以支撑精准模拟。如果你只是用模型来解释已知数据，那叫马后炮；如果你想预测未知，那叫算命。”这位科学家曾在内部会议上抗议，“但他们听不进去。他们已经把这个故事讲得连自己都信了。”

在这种体制下，资源分配呈现出极端的两极分化。

公司最倾注资源的是基于网络生物学理论设计出的几款抗体药物：MM-111, MM-121 MM-131, MM-141和 MM-151——从项目名字上以“1”开始，显示了公司的重视程度。尽管早期临床数据并不理想，但因为符合公司的核心叙事，它们拿走了绝大部分预算，烧掉了数亿美元，强行推进了无数个临床试验。

而 Hermes 带来的以3字头开始命名的脂质体项目，因为属于老派技术，不够炫目，不够 “Network”，沦为了边缘人。

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编号“98”的逆袭

在被 Merrimack 收购的资产包里，除了他们看重的 MM-302，还有一个赠品：伊立替康脂质体。

管理层并不看好这个药。他们觉得这就是个普通的化疗药改剂型，毫无技术含量，不符合“网络生物学”的故事。在梳理研发管线时，他们想把它卖掉或者干脆砍掉。

管理层最终给出了一个名字指代它：MM-398。

“为什么叫398？后面是98，是因为那是100减2。”一位知情人士透露，“意思是这东西排在最后，倒数第二才考虑它。”

MM-398 的预算几乎为零。它之所以没有立刻死掉，全靠台湾合作伙伴 PharmaEngine 在大洋彼岸坚持做完了二期临床，并拿出了惊艳的数据。

直到看到明确的二期疗效信号， Merrimack 的科学家团队终于说服了董事会将MM-398的权益拿回来，并推进三期临床。

这时，Merrimack 才正式立项，以美国权益为基础推进三期。三期并非公司最初的主动决策，而是在额外融资约 4000 万美元后，才被“勉强同意”启动。即便如此，在内部资源配置上，398 仍长期处于被系统性低配的状态：三期项目拿到的年度预算，甚至不如部分仍停留在二期阶段的“那些“1”字开头的抗体平台项目”；而真正不断吞噬现金的，依然是那些对外讲得最响、对内数据却持续失败的Network Biology 项目。

2015年，奇迹发生了。

当耗资巨大的“亲儿子”MM-111, MM-121 和 MM-141, MM-151 在临床一期、二期接连惨败，数据一塌糊涂时，那个不受待见的MM-398 却传来了捷报：在难治性胰腺癌的治疗中，显著延长了患者的生存期。

这是 Merrimack 成立以来，唯一一个获得临床成功的药物。

有趣的一幕上演了。MM-398 成功后，Merrimack 的一些管理层立刻变了一副嘴脸，他们堂而皇之地将 MM-398 的成功归结为“网络生物学指导研发的伟大胜利”。

“这简直是匪夷所思。”当时参与这个项目的科学家们愤怒了，“这个药跟你们的模型没有关系，这是经典药理学的胜利。”在内部会议上他们质疑。

虽然这种说法在内部遭到强烈反对，但资本市场并不了解这场争论。靠着 MM-398 的获批（商品名 Onivyde），Merrimack 终于有了真正的收入。

但398 在三期数据优异后，原本正处在商业价值的峰值窗口期，但 Merrimack 管理层却在关键时刻做出了一个误判——拒绝高价出售，坚持“自己商业化”。那时公司既无成熟的商业化体系，也无法承担脂质体产品在生产、销售、渠道建设上的巨大资金压力，现金很快被迅速消耗。

即便在这一阶段，管理层仍拒绝承认 Network Biology 叙事已经在临床上被反复证伪，仍执意将资源继续投向那些“为故事而设计的数据”，而临床结果却一次次无情打脸。董事会也因此分裂为两派：一派已清楚认识到脂质体才是公司唯一被验证的真实价值，主张彻底砍掉其他幻想项目、回归“单一优势”；另一派则因路径依赖与“对外讲的故事下不了台”，拒绝承认此前判断失误。

加上由于之前的抗体项目烧钱太狠，公司早已资不抵债。为了活命，董事会做出了一个决定：将MM-398卖给法国药企 Ipsen，成交价格反而低于三期成功时市场愿意给出的报价。

5.75亿美元的首付款，加上后续最高4.5亿美元的里程碑金额。这笔钱，暂时救了 Merrimack 的命。

最终，398 的成功并没有成为战略纠偏的起点，反而成了错误路线下的一次“侥幸幸存”。

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一款好药的非正常死亡

如果说 MM-398 的故事是一出黑色幽默，那么 MM-310的故事则是一场彻头彻尾的悲剧。

MM-310 是前Hermes团队倾注了全部心血的下一代产品，靶向Ephrin A2这是一个长效紫杉醇前药，通过独特的脂质体包裹技术，旨在解决化疗药物毒性大、半衰期短的难题。在动物实验中，MM-310展现出了极佳的安全性和疗效，甚至优于已经获批的MM-398。

但它也几乎没有什么预算，最极端的一次，公司为制定了约 1 亿美元的“1字头抗体项目”的预算，却只给310一个象征性的 500 万美元。

决定这款药物更生死存亡的事件在于，在设计一期临床试验时，项目组和管理层的核心冲突爆发了。

脂质体药物在人体内的清除速度比普通药物慢得多。原Hermes 的科学家根据详尽的药代动力学数据计算出，MM-310 在人体内需要约6周才能完成代谢清除。因此，他们建议：每6周给药一次。这样既能保证肿瘤内的药物浓度，又能让正常组织有“喘息”时间，避免毒性累积。

但外部聘请的临床大腕（KOL）和公司的MBA 高管们认为，紫杉醇类药物通常是3周给药一次。如果改成6周，战线拉得太长，临床试验进度会变慢，成本会增加。

“我看过成千上万个病人，你只看过几百只老鼠。”KOL 当时以这样的理由驳回了科学家的建议，“就按3周给一次。”

科学家们反对：“这是不一样的分子，这是包在脂质体里的，按3周给，药物会在正常组织里累积，毒理很可能通不过。”

没有人听。在 Merrimack，Modeler和 MBA 高管的声音远大过 Scientist。

想象中的“意外”如期而至。临床试验开始后，按照3周一次的高频给药，病人体内的药物浓度果然如科学家预测的那样，开始在正常组织中疯狂累积。严重的神经毒性出现了。

这时候，如果管理层将方案调整回6周一次，MM-310 依然有很大机会成功。事实上，后期的调整已经看到了毒性降低的迹象。

但此时已经是2018年。Merrimack的抗体项目已全线崩溃，公司股价跌入谷底，投资人信心尽失。管理层不再需要一个“需要时间调整”的项目，他们需要的是止损，是尽快减少开销。

于是，利用“临床出现毒性”作为借口，直接砍掉了 MM-310 项目。

参与上述项目的科学家回忆，如果当时有投资者在一期关键节点“接一把”，把单药安全性（Mono Safety）完整做完，整个项目的命运就可能完全不同。

他解释道，310 的定位本就不是传统意义上的单药模型项目，而是围绕“联合治疗（Combination）”进行设计：它的毒性谱与常规化疗完全不同，更温和、安全，且具有延迟起效的特征，往往需要连续三个疗程、三个剂量后，药物才会选择性富集到肿瘤组织。这种特性在临床上反而形成了独特的“窗口期”——在传统化疗药物因毒副作用难以组合的阶段，310 可以作为中间“插入项”，实现原本无法组合的联合方案。团队当时的构想，是将 310 与免疫治疗联合使用，动物实验数据表现非常理想，理论上具备极强的临床想象空间。

但最终，由于连最基础的一期单药安全性都未能完整走完，整个联合策略被迫中断，项目就此搁浅。

在他看来，310的悲剧是：“临床转化还没来得及发生，就被资本现实提前终止”。

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尾声

2019年5月，Merrimack 遣散了所有员工。

那个梦想着成为“下一个Genentech”的 CEO，也早已在2017年的重组中黯然离去。直到那一天，他一直都没有承认“网络生物学”故事的破产。

在亲历者眼中，Merrimack 本质上是一家“乌托邦式理想主义与残酷现实主义混合体”的公司。管理团队始终坚持 Network Biology 那套叙事，但却从未真正承认过失败。

而在传统制药路线的科学家的努力下留下的 Onivyde。这款药物至今仍是治疗晚期胰腺癌的一线标准疗法，每年在全球拯救着数万名患者的生命。

对于受访的科学家来说，这或许就是最大的慰藉。

“做药不仅仅是 Science，它还是商业、政治和人性的博弈。”他最后深思，“资本可以加速药物的诞生，也可以因为傲慢轻易毁掉它。但最终，只有那些尊重生物学规律的数据能穿越迷雾，留在这个世界上。”

他最遗憾的是，倾注多年心血的，他们团队更为看好的“MM-310”，至今没有成为一款药，甚至没有人再记得它。

在这个AI制药再次火热、新的资本故事层出不穷的今天，Merrimack 的警示，会矗立在那里吗？还是会反复重演？